TLDR: Patogeneza egzemy jest wieloczynnikowa, ale w szerokim zakresie wynika z procesu genetycznej (lub epigenetycznej, w przypadku mikrobiomu jelitowego wczesnego) dysregulacji odnoszące się do białek integralności bariery, takich jak filagryny z odpowiednich zmian w mikrośrodowisku skóry zawartości ceramidów. Po tych zmianach w strukturze i funkcji białek oraz ilości lipidów, naruszona bariera jest predysponowana do podrażnień i infekcji, co prowadzi do nieprawidłowej odpowiedzi immunologicznej, ponieważ komórki Th2 pracują nad rozwiązaniem procesów zapalnych w skórze (nie jest jasne, w jaki sposób komórki B uczestniczą w patogenezie egzemy w tym czasie).
Możliwości leczenia łagodnego i umiarkowanego egzemy są zazwyczaj ograniczone do miejscowych kortykosteroidów i maści nawilżających, a także miejscowych immunomodulatorów. W przypadku cięższych schorzeń pacjenci mogą stosować fototerapię, doustne (i inne ogólnoustrojowe) leki immunosupresyjne lub ostatnio mAb dupilumab, który jest ukierunkowany na cytokiny Th2-regulowane IL-4 i IL-13. Biorąc pod uwagę skuteczność mAb, można uznać egzemę za chorobę autoimmunologiczną o nieimmunologicznych czynnikach predysponujących.
Ogólnie rzecz biorąc, wszystkie opisane przez Ciebie mechanizmy biorą udział w patogenezie egzemy. Jak już wspomniano, atopowe zapalenie skóry (wyprysk) nie jest do końca poznane, ale wiele czynników zostało zidentyfikowanych jako potencjalne cele interwencji klinicznych. Pozostaje niejasne, czy wyprysk jest inicjowany przez barierę skórną (“outside-in”) czy przez system immunologiczny (“inside-out”), ponieważ dowody jakościowe potwierdzają hipotezę, ale rzeczywista etiologia wyprysku jest prawdopodobnie złożoną interakcją pomiędzy zewnętrznymi i wewnętrznymi elementami fizjologicznymi. Łącznie, czynniki te prowadzą do powstania przewlekłego świądu (swędzenia) zapalenia skóry, szczególnie na powierzchniach zginaczy (“zagniecenia” między stawami).
- Jeśli przyczyną jest niedobór ceramidu, co jest tego przyczyną?
Ceramid jest interesującym tematem w kontekście egzemy. Istnieje 12 gatunków ceramidów, których ilości są ważne dla organizacji bariery naskórkowej. Wiemy, że bariera naskórkowa jest zagrożona w wyprysku i wiemy, że względne stężenia ceramidu są różne na skórze pacjentów wypryskowych w porównaniu ze zdrowymi kontrolami, więc mówimy, że istnieje socjacja między zmienioną produkcją ceramidu a wypryskiem, chociaż nie jesteśmy pewni, czy ten “niedobór” ceramidu jest faktyczną przyczyną wyprysku [1]. ).
Ceramidy to rodzina woskowych molekuł lipidowych, więc jaka dokładnie substancja chemiczna jest produkowana?
Od [1]: The lipid bilayers of the stratum corneum consist predominantly of three different lipids: ceramides, cholesterol, and free fatty acids. The ceramides are further divided into 12 subspecies (ceramides 1–12), and are thought to be critical in the organization of the lipid bilayer. The synthesis of the lipids takes place in the stratum granulosum, from where the lipids are delivered to the stratum corneum. The lipids surround the corneocytes, which are flat nucleus‐free cells built of keratin filaments and surrounded by cross‐linked proteins called the cornified envelope.
Czy to dlatego, że skóra produkuje inny rodzaj ceramidu, który ma niższą jakość, czy też nie produkuje wystarczająco dużo?
Od [1]: Comparisons of SC ceramides in healthy skin and atopic dermatitis skin were made by different groups in the 1990s, and showed lower levels of ceramides 1 and 3, as well as a lower ceramide/cholesterol ratio, for non‐lesional atopic skin.
- Jeśli przyczyną jest nieprawidłowe lub brakujące białko, co powoduje tę przyczynę?
“Kluczowymi graczami” w integralności bariery skórnej są lipidy (jak ceramid) i białka (które są regulowane przez ekspresję genów). Ze względu na ten znany związek, długo hipotetyzowano, że istnieje jakaś genetyczna dysregulacja przyczyniająca się do naruszonej integralności bariery w wyprysku, co zostało poparte podwójnymi badaniami wykazującymi, że wyprysk jest wysoce dziedziczny. W 2006 roku, mutacje w genie kodującym filagrynę (FLG) zostały zidentyfikowane jako podstawowy czynnik predysponujący do wyprysku [ 2 3 ].
Jakie to białko?
Od [2]: Filaggrin is a key protein that facilitates terminal differentiation of the epidermis and formation of the skin barrier.
As it relates to ceramide, from [1]: ...one research group studied atopic dermatitis skin, excluding patients with filaggrin mutations to ensure that the discoveries made were independent of the mutations, and correlated the ceramide composition with the lamellar lipid organization. They found significantly lower levels of ceramide 3 in atopic dermatitis individuals than in healthy controls, as well as a correlation between a low ceramide 3 level and lamellar lipid disorganization, despite the presence of wild‐type filaggrin in both groups.
We can see from these results that both protein (filaggrin) and lipids (ceramide) are involved in the pathogenesis of eczema, but they don’t appear to be significantly related to one another. *Możliwe jest, że egzema/atopowe zapalenie skóry, jak to obecnie rozumiemy, może być rzeczywiście podzielone na wiele podfenotypów, które mają podobne objawy (swędząca, rumieniowata skóra), ale różne etiologie, podobnie jak rak i sepsa. *
Czy to coś związanego z komórkami T (rozpoznającymi antygeny) lub komórkami B (wytwarzającymi przeciwciała)?
Jak wspomniano powyżej, komórki skóry (nie komórki T) są odpowiedzialne za produkcję lipidów, a filagryna “ułatwia terminalne różnicowanie naskórka” (nie rozwój limfocytów). Jednak limfocyty T _są zaangażowane w wyprysk, ponieważ jest to proces zapalny (regulowany przez te komórki odpornościowe) [ 4 ]. Aby uniknąć zejścia w dół zbyt wielu króliczych dziur, można zapoznać się z pomocnicze komórki T i cytokiny przed kontynuacją. Od [4]: ...a subgroup of patients with atopic dermatitis has a filaggrin loss-of-function mutation. Recently, it was shown that filaggrin expression is reduced in atopic dermatitis even in the absence of any mutation. Keratinocytes differentiated in the presence of IL- 4 and IL-13 exhibited significantly reduced filaggrin gene expression and neutralization of IL-4 and IL-13 improves skin barrier integrity. This indicates that Th-2 lymphocytes directly contribute to the skin barrier defect in atopic dermatitis...Microscopic studies revealed a sparse perivascular T cell infiltrate in unaffected atopic dermatitis skin that is not seen in normal healthy skin.
W odniesieniu do komórek B, istnieją sprzeczne dowody dotyczące ich udziału w patogenezie egzemy. Niektórzy pacjenci wykazali dramatyczną poprawę w swoich objawach podczas leczenia rytuksymabem, mAb antykomórkowym [5 ], podczas gdy inni nie zareagowali na lek [6 ], co wskazuje na potrzebę przeprowadzenia formalnego RCT badającego skuteczność rytuksymabu w leczeniu wyprysku i dalsze badania wyjaśniające rolę komórek B w patogenezie choroby.
Czy jest to problem skórny czy problem układu odpornościowego?
To jest naprawdę pytanie “czy egzema jest problemem zewnętrznym czy wewnętrznym?” Odpowiedź, jak jestem pewien, że już zdałeś sobie z tego sprawę, brzmi: to jest bardziej skomplikowane niż to. Problem" egzemy wynika z zaburzonej przepuszczalności skóry, która może być zarówno spowodowana, jak i pogłębiona przez różne czynniki wewnętrzne i zewnętrzne [7 ]:
- Słyszałem też z wielu źródeł, że jest to problem układu odpornościowego. A źródłem tego problemu jest jelito. Cytują Hipokratesa: “Cała choroba zaczyna się w jelitach”. Czy to prawda?
To prawda, że badania wykazały związek między zmniejszoną różnorodnością mikrobów jelitowych we wczesnym życiu a wypryskiem, ale najlepsze dowody nie potwierdzają, że mikrobom jelitowy odgrywa definitywnie przyczynową rolę w patogenezie choroby [8 ].
Od [8]: Culture-based studies have shown strong associations between cutaneous Staphylococcus aureus colonisation and established atopic eczema during and outside of the context of disease flares. Using the same approach, there is also evidence for an inverse relationship between gut bacterial diversity in early life and the later development of atopic eczema, in keeping with the ‘biodiversity hypothesis’...both Staphylococcus aureus and epidermidis proliferate whilst bacterial diversity drops at lesional sites when atopic eczema flares, but S. aureus elimination is not the main reason why atopic eczema gets better...studies have not found evidence that S. aureus colonisation triggers atopic eczema development...
Ponieważ wyprysk jest zaburzeniem zapalnym, układ odpornościowy jest nieodłącznym uczestnikiem jego inicjacji i rozwiązywania. Ostatnie badania zidentyfikowały komórki Th2 jako ważnych graczy w patogenezie egzemy [ 9 ]. Od [9]: Early models of aetiology attributed symptoms of [eczema] to cutaneous inflammation at lesion sites, but recent studies have established that activated immune mediators in the circulation drive disease severity. Activation of T helper 2 (Th2) and Th22 cells in the circulation appears to be the principal initiator of acute [eczema] pathology, with the emergence of Th1 and Th17/interleukin (IL)‐23 pathway activation marking the transition to a chronic state.
Czy tylko jedzenie zdrowej żywności, dodawanie większej ilości probiotyków i stosowanie kremu nawilżającego skutecznie pomoże skórze?
“Zdrowa żywność” koniecznie pomoże, ale unikanie żywności zawierającej alergeny, które powodują wybuch egzemy will. Poza tym, zdrowsze jedzenie sprawi, że poczujesz się lepiej w ogóle. “Więcej probiotyków” prawie na pewno nie pomoże, jak wyjaśniono w [8]: ...there is further evidence that a reduced diversity of the faecal microbiota precedes the development of atopic eczema, an association that appears lost in established disease. Jeśli “ustalona choroba” nie charakteryzuje się tak samo zmniejszoną różnorodnością mikrobiomu w kale jak przed rozwojem egzemy, to mikrobiom w ustalonej chorobie nie jest tak naprawdę celem terapeutycznym.
“Nałożenie preparatu nawilżającego” prawdopodobnie pomoże. Od [7]: Application of creams and ointments containing lipids and lipid-like substances, hydrocarbons, fatty acids, cholesterol esters and triglycerides stimulates barrier repair and increases stratum corneum hydration...As AD is often accompanied by reduced lipid composition, topical application of lipids and hydrocarbons may partially correct permeability barrier defects. It has been shown that topical treatment with hydrocortisone ointments may lead to rapid improvement in barrier function in atopic skin...several research groups and companies report that creams containing ceramides and a mixture of the three key lipids are not superior to ‘‘classical’’ cream or ointment preparations, such preparations have not yet been widely used. More research is necessary to determine the significance of ceramides and the treatment composition with the most therapeutic benefit.
Patogeneza egzemy jest wieloczynnikowa, ale w dużym stopniu wynika z procesu genetycznej (lub epigenetycznej, w przypadku mikrobiomu we wczesnym stadium jelitowym) dysregulacji związanej z barierą integralności białek, takich jak filagryna, z odpowiednimi zmianami w zawartości ceramidu w mikrośrodowisku skóry. Po tych zmianach w strukturze i funkcji białek oraz ilości lipidów, naruszona bariera jest predysponowana do podrażnień i infekcji, co prowadzi do nieprawidłowej odpowiedzi immunologicznej, ponieważ komórki Th2 pracują nad rozwiązaniem procesów zapalnych w skórze (nie jest jasne, w jaki sposób komórki B uczestniczą w patogenezie egzemy w tym czasie).
Możliwości leczenia łagodnego i umiarkowanego egzemy są zazwyczaj ograniczone do miejscowych kortykosteroidów i maści nawilżających, a także miejscowych immunomodulatorów. W przypadku cięższych schorzeń pacjenci mogą stosować fototerapię, doustne (i inne ogólnoustrojowe) leki immunosupresyjne lub ostatnio mAb dupilumab, który jest ukierunkowany na cytokiny IL-4 i IL-13 o regulacji Th2 [10 ]. Biorąc pod uwagę skuteczność mAb, można uznać wyprysk za chorobę autoimmunologiczną o nieimmunologicznych czynnikach predysponujących.
[1] Jungersted, J. M. i Agner, T. (2013), Egzema i ceramidy: aktualizacja. Kontakt z Dermatitis, 69:65-71. doi:10.1111/cod.12073
[2] Palmer, C. N. A. et al. (2006), Common loss-of-function variants of the epidermal barrier protein filaggrin are a major preisposposing factor for atopic dermatitis. Nature Genetics, 38:441-446. doi:10.1038/ng1767
[3] Weidinger, S. et al. (2006), Loss-of-function variations within the filaggrin gene preispospose for atopic dermatitis with allergic sensitizations. J Allergy Clin Immunol, 118(1):214-219. doi:10.1016/j.jaci.2006.05.004
[4] Werfel, T. i Wittmann, M. (2008), Regulatory Role of T Lymphocytes in Atopic Dermatitis. Chem Immunol Allergy, 94:101-111. doi:10.1159/000154935
[5] Simon, D. et al. (2008), Anti-CD20 (rytuksymab) treatment improves atopic eczema. J Allergy Clin Immunol, 121(1):122-128. doi:10.1016/j.jaci.2007.11.016
[6] McDonald, B. S. et al. (2015), Rytuksymab jako leczenie ciężkiego egzemy atopowego: brak poprawy u trzech kolejnych pacjentów. Clin Exp Dermatol, 41:45-47. doi:10.1111/ced.12691
[7] Proksch, E. et al. (2006), Skin barrier function, epidermal proliferation and differentiation in eczema. J Derm Sci, 43(3):159-169. doi:10.1016/j.jdermsci.2006.06.003
[8] Marrs, T. and Flohr, C. (2016), The role of skin and gut microbiota in the development of atopic eczema. Br J Dermatol, 175:13-18. doi:10.1111/bjd.14907
[9] Guttman-Yassky, E. et al. (2017), Systemic immune mechanisms in atopic dermatitis and psoriasis with implications for treatment. Exp Dermatol, 27:409- 417. doi:10.1111/exd.13336
[10] Simpson, E. L. et al.et al._ (2016), Two Phase 3 Trials of Dupilumab versus Placebo in Atopic Dermatitis. Angielski Medyk. 375(24):2335-2348. doi: 10.1056/NEJMoa1610020
