Kiedy wirus wścieklizny rozprzestrzenia się na nowego gospodarza, najpierw atakuje on komórki mięśniowe, co uniemożliwia systemowi odpornościowemu gospodarza rozpoznanie inwazji. Następnie wiąże się z neuronami w miejscu połączenia nerwowo-mięśniowego. Wirus wścieklizny jest neurotropowy, dlatego też wiąże się preferencyjnie z neuronami, w szczególności z receptorami acetylocholiny na neuronach. Po związaniu złącza nerwowo-mięśniowego wykorzystuje transport wsteczny do przemieszczania się w górę aksonu neuronowego. Kiedy wirus dociera do ciała komórki neuronowej, szybko rozprzestrzenia się do centralnego układu nerwowego, gdzie replikuje się w neuronach silnikowych i szybko dociera do mózgu. Następnie przemieszcza się do obwodowego i autonomicznego układu nerwowego, by w końcu dotrzeć do gruczołów ślinowych.
Dlaczego więc wirus wścieklizny powoduje hydrofobię? Wirus gromadzi się w gruczołach ślinowych gospodarza, dzięki czemu może zostać przeniesiony do następnego żywiciela, często poprzez rany zadane przez ugryzienie. Ponieważ wirus rozprzestrzenia się poprzez ugryzienia, woda pitna lub połykanie zmniejszają przenoszenie (poprzez zmniejszenie ilości zainfekowanej śliny obecnej w jamie ustnej). Aby temu zapobiec, wirus wścieklizny powoduje bolesne skurcze w gardle i krtani. Powoduje to znaczne zwiększenie produkcji śliny u żywiciela, a także oznacza, że picie, a nawet myślenie o piciu, powoduje bolesne skurcze w gardle. Ponieważ ruchy mięśni, które występują podczas picia, są mimowolne, a wirus zainfekował już autonomiczny układ nerwowy i neurony ruchowe, to właśnie to pozwala mu kontrolować mimowolne ruchy mięśni gardła i krtani u gospodarza. To skojarzenie połykania z bolesnością i niemożnością połykania, prowadzącą do zadławienia się, prowadzi do strachu przed wodą.
Tak więc termin “hydrofobia” w tym przypadku jest nieco mylący - kąpiel w wannie lub w zbiorniku wodnym może nie wywołać reakcji hydrofobowej (chyba, że możliwe było połknięcie wody), ponieważ strach jest bardziej konkretnie strachem przed zadławieniem się płynami z powodu zaburzenia połykania.