Jest to bardzo szerokie pytanie. Odniesienie się do wszystkich aspektów może spowodować, że odpowiedź będzie zbyt długa. W związku z tym można przyjrzeć się tylko niektórym przykładom.
Ponieważ założenie to zaczyna się od szczepionki przeciwko ospie wietrznej jako przykładu udanej szczepionki, odpowiedź ta zaczyna się od jeszcze bardziej udanej szczepionki:
Ospa wietrzna była najbardziej przerażającą infekcją, szczególnie w XVIII wieku, kiedy wydawała się być szczególnie zjadliwa. Wirus ospy jest bardzo duży i złożony w miarę rozwoju wirusów i istnieje wiele pokrewnych wirusów, które zarażają zwierzęta i są mniej lub bardziej analogiczne do ospy, której objawy charakteryzują się erupcją krost, pęcherzy i krost. Sam wirus ospy może być sklasyfikowany w dwóch odrębnych typach, jeden z normalną zjadliwością (Variola major), a drugi z formą atenuowaną (Variola minor). Ta ostatnia kwestia jest ważna, ponieważ wyjaśnia, przynajmniej częściowo, pozorne zamieszanie na przestrzeni lat między wirusem ospy a szczepionką (szczepionką lub wirusem ospy krowiej), w czasie gdy rozróżnienie zostało dokonane wyłącznie na podstawie objawów klinicznych zaobserwowanych u pacjentów lub na podstawie prób przeniesienia go między gatunkami; na przykład między człowiekiem a krową w przypadku wirusa ospy. W tym czasie “zarazek” ospy uważany był za wrodzony wśród ludzi, lub prawie tak samo, i przejawiał się w tzw. kryzysie poprzez “ewakuację” z organizmu ludzkiego.
From Hervé Bazin: “The Eradication of Smallpox: Edward Jenner and the First and Only Eradication of a Human Infectious Disease”, Academic Press: Cambridge, 1999, str. 4.
Ten fragment o historii szczepionki ospa ilustruje niektóre punkty niezbędne do opracowania szczepionki. Musimy zrozumieć czynnik wirusowy, ludzką odpowiedź immunologiczną i znaleźć “formę czynnika wirusowego”, który wywołuje wiarygodną, ale stosunkowo łagodną odpowiedź immunologiczną, prowadzącą do odporności w późniejszym okresie.
Istnieją różne metody uzyskania takiej szczepionki:
Żywe atenuowane (ospa) - zabite całe organizmy (cholera) - Oczyszczone białka organizmów lub polisacharydy (tężec) - reassortanty (grypa, żywe i zabite) - Genetycznie skonstruowane (rekombinowane zapalenie wątroby typu B).
Por. Stanley A. Plotkin: “Historia rozwoju szczepionki”, Springer: New York, Dordrecht, 2011, p3.
Nie wszystkie z tych metod są odpowiednie dla wszystkich wirusów. Niektóre wirusy są trudne do wytłumienia, niektóre trudne do uprawy, niektóre zmieniają się tak szybko, że skuteczna odpowiedź immunologiczna does prowadzi do odporności, ale tylko do używanego środka, a nie do środków napotkanych później, prawie niwecząc uzyskane wyniki.
Ospa wietrzna jest nie tylko duża, ale także dość stabilna w czasie i między żywicielami, dzięki czemu ludzki układ odpornościowy może uzyskać odporność, nawet jeśli bardzo podobna i łatwa do uzyskania ospa wietrzna jest wykorzystywana jako źródło wymaganych antygenów - wszystkie cztery warianty orthopokswirusów nadają odporności krzyżowej.
Patrząc na “nieudaną” stronę tabeli, nosowirusa
to obecnie około 160 uznanych typów ludzkich nosowirusa, które różnią się w zależności od ich białek powierzchniowych (serotypów). Są one z natury lityczne i należą do najmniejszych wirusów, o średnicy około 30 nanometrów. […]
Nie ma szczepionek przeciwko tym wirusom, ponieważ ochrona krzyżowa pomiędzy serotypami jest niewielka. Co najmniej 99 serotypów ludzkich nosorożców atakujących ludzi zostało sekwencjonowanych…
Oznacza to, że jeśli odporność rozwija się do jednego typu, przynajmniej teoretycznie w menu zostaje 160 kolejnych zakażeń dla jednego człowieka.
Z wirusem HIV historia jest podobna, ale inna, ponieważ wirus można prawie nazwać “niestabilnym”:
Środowisko HIV in vivo nie jest statyczne, ale dynamiczne i reaktywne, więc obraz topograficzny jest wątpliwy. Również w odróżnieniu od genetyki klasycznej, musimy wyróżnić dwa czynniki wpływające na sprawność wirusową: jeden związany ze zdolnością wirusa do wzrostu w komórkach docelowych, niezależny od jakiejkolwiek odpowiedzi immunologicznej, a drugi odzwierciedlający presję immunologiczną. […]
Być może najbardziej uderzającym faktem dotyczącym HIV in vivo jest jego niezwykły wskaźnik repli- kacji. W przeciwieństwie do niektórych wirusów (takich jak ospa wietrzna czy opryszczka), HIV nigdy nie wchodzi w stadium uśpienia lub “utajenia”, ale rozmnaża się w organizmie w sposób ciągły przez cały czas trwania zakażenia. Liczba PIT w fazie przewlekłej mieści się w przedziale 10-100 milionów, a czas rotacji wynosi 2-4 dni. Godne uwagi jest również tempo mutacji HIV: jest ono co najmniej pięć rzędów wielkości wyższe niż w przypadku organizmów eukariotycznych przenoszących DNA. Wskaźnik ten został zmierzony na początku lat 90-tych w probówce testowej, przy czym HIV rozmnażał się w unieśmiertelnionych liniach T-komórkowych (znowu, biolodzy wolą łacinę i nazywają obserwację “in vitro”, dosłownie w szkle) i dał średnią wartość: około 0.3 zmian na genom na cykl replikacji.
W. David Wick & Otto O. Yang: “War in the Body: The Evolutionary Race Between HIV and the Human Immune System and the Implications for Vaccines”, Springer: Nowy Jork: Heidelberg, 2013.
To bardzo szybki cel! Ale jego perspektywy nie są tak ponure, jak mogłyby sugerować powyższe liczby:
Wierzymy, że każda poważna choroba w końcu będzie miała swoją szczepionkę. Jeśli jednak weźmiemy pod uwagę główne czynniki zakaźne, takie jak ludzki wirus niedoboru odporności (HIV), wirus zapalenia wątroby typu C (HCV) i malaria, pomimo wielu lat starań, wydanych miliardów dolarów i niezliczonych ofiar w postaci ofiar w postaci życia zwierząt, nie ma szczepionki, która chroniłaby przed tymi infekcjami. Co uniemożliwia nam zwycięstwo?
- Różnorodność genetyczna docelowego patogenu. (W wirusach RNA, takich jak HIV i HCV, podatna na błędy polimeraza zależna od RNA generuje quasi-geny. Ponadto, szczepionki przeciwko grypie muszą być corocznie przeformułowywane, ze względu na dryft antygenowy)
- Rozbieżność pomiędzy immunogennością a ochroną (wielu kandydatów na szczepionki przeciwko HIV wywołuje silne reakcje komórek T i B w badaniach przedklinicznych i faza I, reakcje te jak dotąd nie korelują z ochroną w badaniach na większą skalę)
- Wektor czy Immunogen, który z nich ma znaczenie? (Podczas gdy skuteczna szczepionka musi być wielowartościowa, składająca się z wielu alleli dla danego antygenu polimorficznego i/lub antygenu pochodzącego z regionów konserwatywnych, wektory dostarczające są co najmniej tak samo ważne jak sam immunogen. Wektory modulują odporność wrodzoną i adaptacyjną, miejmy nadzieję, że pozwolą one antygenowi szczepionki na wywołanie właściwej odpowiedzi.)
- Rozbieżność pomiędzy odpowiedzią lokalną i systemową. (…spośród wektorów stosowanych w konstrukcji szczepionki przeciwko HIV, szczególnie interesujące są wektory z tropizmem śluzówkowym, np. adenowirusy i wirusy grypy, biorąc pod uwagę fakt, że błona śluzowa genitorektalna jest pierwszym miejscem kontaktu w transmisji HIV. Większość szczepionek ogólnoustrojowych nie wywołuje odpowiedzi śluzowej i nie jest pewne, czy podanie antygenu przez śluzówkę może wywołać odporność ogólnoustrojową).
- Szczepienie niemowląt, ile wiemy? (Wrodzony układ odpornościowy nie osiąga pełnej wydolności dopiero w wieku nastoletnim, a ponieważ odporność adaptacyjna u noworodków jest z natury przechylona do typu Th2, odpowiedź immunologiczna noworodków i niemowląt na wiele szczepionek jest nieoptymalna)
- Wywrócenie odporności i immunosupresja. (Krwinki czerwone zainfekowane malarią mają zdumiewającą zdolność do indukowania ekspresji FOXP3+, markera wysoce tłumiących krwinek T regulatorowych (Treg), na współhodowanych autologicznych krwinkach T, co sugeruje, że powszechna indukcja in vivo nie wymagałaby bezpośredniego kontaktu z pasożytem)
Shuo Li, Magdalena Plebanski i in..: “Why vaccines to HIV, HCV and Malaria have so far failed - challenges to developing vaccines against immunoregulating pathogens”, Frontiers in Microbiolog and Frontiers in Immunology, 2016, DOI:10.3389/fmicb.2015.01318