Jaka może być zmienność siły pomiędzy różnymi markami rzekomo identycznych leków?

Zakres, w którym zawartość substancji czynnej waha się o 60%, jest bardzo szeroki w każdym kraju.

W większości światowych farmakopei , zarówno krajowych, jak i międzynarodowych, dopuszczalna zmienność w ilości substancji czynnej może być badana jako jednorodność masy lub, jeżeli ilość oznaczonej substancji jest mniejsza niż pewna wcześniej określona wartość, jako jednorodność zawartości. W przypadku niektórych form dawkowania badanie jednorodności zawartości jest obowiązkowe, niezależnie od oznaczonej masy substancji czynnej (np. miękkie kapsułki wypełnione emulsjami, zawiesinami lub żelami).

Farmakopea określa procedurę badania i kryteria akceptacji. Właściwy organ regulacyjny wymaga spełnienia tych kryteriów farmakopealnych.

Co do jednorodności masy , w Farmakopei Europejskiej, Ph. Eur. 7.0.

Zważyć indywidualnie 20 jednostek pobranych losowo lub, dla preparatów w pojedynczych opakowaniach, zawartość 20 jednostek i określić średnią masę. Nie więcej niż 2 z poszczególnych mas odbiegają od średniej masy o więcej niż odchylenie procentowe pokazane w tabeli 2.9.5.-1 i żadna z nich nie odbiega o więcej niż dwukrotność tego odsetka. W przypadku kapsułek i proszków do podawania pozajelitowego należy postępować zgodnie z poniższym opisem. [emph. mine]

Masa zawartości kapsułek i proszków do podawania pozajelitowego jest ważona różnicą (waży się cały preparat, a różnica jest masą zawartości pustej skorupki/opakowania pierwotnego).

We wspomnianej tabeli podano, że dla tabletek, e. g:

• średnia masa wynosi 80 mg lub mniej (dopuszczalne) odchylenie procentowe wynosi 10
• średnia masa wynosi więcej niż 80 mg i mniej niż 250 mg odchylenie procentowe wynosi 7,5
• średnia masa wynosi 250 mg lub więcej, odchylenie procentowe wynosi 5

Co do jednorodności zawartości , to samo źródło (Ph. Eur. 7.0.) daje badanie w monografii 2.9.6.Jednolitość zawartości preparatów zawierających jedną dawkę , gdzie, ponownie, kryteria badania i akceptacji różnią się w zależności od formy dawkowania. Dla przykładu, możemy spojrzeć na “test A” (dla tabletek, proszków do podawania pozajelitowego, wkładek okulistycznych, zawiesin do wstrzykiwań):

Preparat połącza się z testem jeśli każda pojedyncza zawartość zawiera od 85 do 115 procent średniej zawartości. Preparat nie spełnia** wymagań badania, jeśli więcej niż jedna pojedyncza zawartość przekracza te wartości graniczne lub jeśli jedna pojedyncza zawartość przekracza 75-125 % średniej zawartości. Jeżeli jedna pojedyncza zawartość wykracza poza wartości dopuszczalne 85-115 %, ale mieści się w granicach 75-125 %, należy określić poszczególne zawartości kolejnych 20 jednostek dawkowania pobranych losowo. Preparat spełnia wymogi badania, jeżeli nie więcej niż jedna pojedyncza zawartość z 30 jednostek znajduje się poza 85-115 procentami średniej zawartości i żadna z nich nie znajduje się poza wartościami granicznymi 75-125 procent średniej zawartości. [emph. mine]

Podobnie jak w przypadku innych krajów, Farmakopea Europejska przeprowadza również badanie dla Jednolitości jednostek dozowania w monografii 2.9.40. Badanie to (lub większość z nich) zostało zharmonizowane pomiędzy trzema farmakopeami Ph. Eur. (European), USP (for the US) i JP (Japanese). Test ten jest nieco bardziej skomplikowany niż poprzedni, ponieważ oblicza wartość akceptacji w oparciu o średnią zmierzonych próbek, odchylenie standardowe tych pomiarów oraz współczynnik oparty na liczbie pomiarów. Istnieje 6 różnych przypadków tego wzoru, ale najprostszym jest ten, w którym wartość akceptacyjna jest odchyleniem standardowym pomnożonym przez podany współczynnik. Wartość ta nie powinna być większa niż 15% zalecanej zawartości.

Organy regulacyjne w tych krajach uznają tę harmonizację, patrz dokumenty wydane przez EMeA i FDA .

Więc w końcu, który z nich ma być stosowany w Europie? EMeA stwierdza :

[…] decyzję o tym, jakie podejście należy podjąć, pozostawia się wnioskodawcy.

• *

W Stanach Zjednoczonych większość badań jest zharmonizowana, a wszystkie są podane w USP, monografia 905 Jednolitość jednostek dozowania .

Kraj - Stany Zjednoczone

Podczas gdy teoretycznie jest to możliwe, jednolita wariancja 30% jest bardzo mało prawdopodobna i jest prawdopodobne, że rzeczywista wariancja będzie się różnić w zależności od marki, jak również od zakładu produkcyjnego do zakładu produkcyjnego, jak również od partii do partii. FDA (Food and Drug Administration) nakazuje wysoki standard jakości inspekcji i dostosowuje swoje rzeczywiste dopuszczalne odchylenie w oparciu o wiele kryteriów, w tym dotkliwość skutków rozbieżności w dozowaniu.

Zmienna jest postrzegana z dwóch perspektyw. Szybkość wchłaniania i stopień wchłaniania. Te dwa wskaźniki są porównywane do powiązanych marek podobnych leków i w ramach tego różnica 20% jest uważana przez FDA za znaczącą, a więc zakres od około 80% do 125% jest używany dla dopuszczalnego okna. Chociaż sugeruje to, że dany lek może różnić się o 45% od innych marek, FDA wymaga, aby wskaźniki wskaźnika i stopnia wchłaniania mieściły się w zakresie okna, jak również 90% przedziału ufności, aby uznać je za równoważne z innymi markami. Chociaż teoretycznie każdy z nich może różnić się o duży procent, jeśli wymogi te zostaną spełnione, praktyczny efekt wariancji pozostanie niski. Zazwyczaj rzeczywisty procent różnicy jest bliższy 10%.

Dalsza lektura:

• Wywiad na temat biorównoważności z dr Robertem Howlandem, MD
• FDA - Broszura na temat wpływu leków generycznych w porównaniu do nazw marek
• FDA - Broszura wyjaśniająca warunki i procedury porównywania podobnych leków.
• FDA - A fairly terrificial powerpoint on variance regulations in the U.S. as well as the criteria used by other countries. Posiada również kilka wykresów pokazujących dopuszczalne okno 80%-125% - [ FDA - Raczej świetny punkt odniesienia dla przepisów dotyczących odchyleń w USA i kryteriów stosowanych przez inne kraje.